Ὁ Ἅγιος Μάρκος γεννήθηκε στὴν Κωνσταντινούπολη μεταξὺ τῶν ἐτῶν 1392 καὶ 1393 «ἔκ τινος πατρωνυμίας Εὐγενικὸς καλούμενος». Ὁ πατέρας του Γεώργιος ἦταν διάκονος καὶ σακελλίων τῆς Μεγάλης Ἐκκλησίας, μετέπειτα δὲ ἔγινε πρωτέκδικος, πρωτονοτάριος καὶ μέγας χαρτοφύλαξ, ἡ δὲ μητέρα του ὀνομαζόταν Μαρία καὶ ἦταν θυγατέρα τοῦ ἰατροῦ Λουκᾶ.

Σπούδασε σὲ μεγάλους διδασκάλους, στὸν Γεώργιο Πλήθωνα, τὸν Μητροπολίτη Σηλυβρίας Χορτασμένο, τὸν Μανουὴλ Χρυσόκκο, τὸν Ἰωσὴφ Βρυέννιο καὶ ἄλλους καὶ εἶχε ἔξοχη παιδεία.

Στὴ συνέχεια προσῆλθε στὸ μοναχικὸ βίο, κατὰ τὸ ἔτος 1418, σὲ κάποια μονὴ στὰ Πριγκηπόννησα καὶ τάχθηκε ὑπὸ τὴν πνευματικὴ ἐπιστασία τοῦ ἐνάρετου μοναχοῦ Συμεών, ὁ ὁποῖος τὸν ἔκειρε μοναχὸ καὶ τὸν μετονόμασε ἀπὸ Μανουήλ, Μᾶρκο.

Μόνασε κυρίως στὴ Μονὴ τοῦ Ἁγίου Γεωργίου τῶν Μαγγάνων στὴν Κωνσταντινούπολη. Ἐκεῖ ἐπιδόθηκε στὴν ἱερὰ μελέτη τῆς Ἁγίας Γραφῆς καὶ τῶν συγγραμμάτων τῶν Πατέρων τῆς Ἐκκλησίας καὶ συνέγραψε τὰ πρῶτα, δογματικοῦ κυρίως περιεχομένου, ἔργα του. Τὸ ἔτος 1437 ἔγινε Ἐπίσκοπος Ἐφέσου καὶ ἔλαβε μέρος στὴν ἑνωτικὴ Σύνοδο Φερράρας – Φλωρεντίας (1438 – 1439). Κατὰ τὸν Γεννάδιο Σχολάριο, ὁ Ἅγιος Μᾶρκος ἀναδείχθηκε Ἔξαρχος τῆς Συνόδου καὶ ἐκπροσώπησε σὲ αὐτὴ τοὺς Πατριάρχες Ἀντιοχείας καὶ Ἱεροσολύμων. Στὴν ἀρχὴ τῶν ἐργασιῶν τῆς Συνόδου συνέστησε στοὺς Λατίνους νὰ ἀποβάλλουν τὸ τραχὺ καὶ ἀνένδοτο τοῦ τρόπου τους καὶ τῆς διαθέσεώς τους, διότι ἀπέβλεπε στὴν εἰρήνευση, τὴν ἄρση τοῦ Σχίσματος καὶ τὴν ἐπανένωση τῆς Ἀνατολικῆς καὶ Δυτικῆς Ἐκκλησίας. Εἶπε μάλιστα χαρακτηριστικά: «Πρῶτον μὲν ὅπως ἐστὶν ἀναγκαιότατη ἡ εἰρήνη ἣν κατέλιπεν ἡμῖν ὁ δεσπότης ἡμῶν ὁ Χριστὸς καὶ ἀγάπη, δεύτερον ὅτι παρέβλεψεν ἡ Ρωμαϊκὴ Ἐκκλησία τὴν ἀγάπην καὶ διελύθη καὶ ἡ εἰρήνη, τρίτον ὅτι ἀνακαλουμένη νῦν ἡ Ρωμαϊκὴ Ἐκκλησία τὴν τότε καταληφθεῖσαν ἀγάπην, ἐσπούδασεν ἵνα ἔλθωμεν ἐνταῦθα καὶ ἐξετάσωμεν τὰς μεταξὺ ἡμῶν διαφοράς, τέταρτον ὅτι ἀδύνατόν ἐστιν ἀνακαλέσασθαι τὴν εἰρήνην ἐὰν μὴ λυθῇ τὸ τοῦ σχίσματος αἴτιον, καὶ πέμπτον, ἵνα καὶ οἱ ὅροι τῶν οἰκουμενικῶν συνόδων ἀναγνωσθῶσιν, ὡς ἂν φανῶμεν καὶ ἡμεῖς σύμφωνοι τοῖς ἐν ἐκείναις πατράσι καὶ ἡ παροῦσα σύνοδος ἐκείναις ἀκόλουθος…».

Ἀντιλήφθηκε ὅμως ἐγκαίρως, ὅτι οἱ Λατίνοι δὲν ἐπιθυμοῦσαν τὴν ἐξέταση τῶν διαφορῶν καὶ τῶν αἰτιῶν τοῦ Σχίσματος καὶ γενικὰ ἀληθινὴ ἐκκλησιαστικὴ ἕνωση, ἀλλὰ ἐπεδίωκαν τὴν καθυπόταξη τῆς Ὀρθοδόξου Ἐκκλησίας στὸν Πάπα καὶ τὴν παραδοχὴ ἐκ μέρους αὐτῆς τῶν λατινικῶν ἐτεροδιδασκαλιῶν, ἐγκαταλειπομένων τῶν ὀρθοδόξων δογμάτων. Ἔτσι θεώρησε χρέος του νὰ ἡγηθεῖ τῆς πανορθοδόξου ἀντιδράσεως κατὰ τῶν λατινικῶν σχεδίων καὶ τέθηκε ἐπικεφαλῆς τῶν ἀποκληθέντων Ἀνθενωτικῶν, ὄχι μόνο κατὰ τὴν διάρκεια τῆς Συνόδου, ἀλλὰ καὶ μετὰ τὴν ἐπιστροφή του στὴν Κωνσταντινούπολη. Γι’ αὐτὸ καὶ ἀπέκρουσε κατὰ τὴν διάρκεια τῶν συνοδικῶν συζητήσεων τὶς ἀξιώσεις καὶ τὴν ἐπιχειρηματολογία τῶν Λατίνων καὶ ἀρνήθηκε νὰ ὑπογράψει τὸν ὅρο τῆς ἐπιβληθείσης ψευδοενώσεως. Ἡ μὴ ὑπογραφὴ τοῦ ἀπαράδεκτου γιὰ τὴν κοινὴ ὀρθόδοξη ἐκκλησιαστικὴ συνείδηση, κειμένου ἐκ μέρους τοῦ Ἁγίου Μάρκου, εἶχε τόσο μεγάλη σημασία, ὥστε μόλις ὁ Πάπας Εὐγένιος Δ’ (1431 – 1447) τὸ πληροφορήθηκε ἀναφώνησε περίλυπος : «Ἐποιήσαμεν λοιπὸν οὐδέν».
Λίγο ἀργότερα ὁ αὐτοκράτορας προσέφερε στὸν Ἅγιο τὸν Πατριαρχικὸ θρόνο, ἀλλὰ αὐτὸς ἀρνήθηκε. Ἐπειδὴ δέ, δὲν ἐπιθυμοῦσε νὰ συλλειτουργήσει μὲ τὸν λατινόφρονα Πατριάρχη Μητροφάνη τὸν ἀπὸ Κυζίκου, ἔφυγε ἀπὸ τὴν Κωνσταντινούπολη τὴν ἡμέρα τῆς Πεντηκοστῆς του ἔτους 1440 καὶ ἦλθε στὴν Ἔφεσο. Καὶ ἐκεῖ ὅμως δεχόταν ἐνοχλήσεις ἀπὸ τοὺς ἑνωτικούς. Γι’ αὐτὸ ἀναχώρησε μὲ προορισμὸ τὸ Ἅγιον Ὄρος. Καθ’ ὁδόν, διερχόμενος διὰ τῆς νήσου Λήμνου, κρατήθηκε καὶ περιορίσθηκε  ἐκεῖ, μὲ ἐντολὴ τοῦ αὐτοκράτορα. Στὴ Λῆμνο παρέμεινε δύο χρόνια καὶ ἀπὸ ἐκεῖ ἐξαπέλυσε τὴ σπουδαία ἐγκύκλιό του «τοῖς ἁπανταχοῦ τῆς γῆς καὶ τῶν νήσων εὐρισκομένοις Ὀρθοδόξοις Χριστιανοῖς». Μετὰ ὁ θεοειδὴς στὴν ψυχὴ καὶ τὴν προαίρεση Ἅγιος, ἦλθε στὴν Κωνσταντινούπολη, ὅπου καὶ κοιμήθηκε μὲ εἰρήνη στὶς 23 Ἰουνίου τοῦ 1444 μ.Χ. καὶ ἐνταφιάσθηκε στὴ μονὴ τοῦ Ἁγίου Γεωργίου τῶν Μαγγάνων. Ὁ Πατριάρχης Γεννάδιος Σχολάριος, τὸ 1456 μ.Χ., ὅρισε διὰ συνοδικῆς πράξεως, νὰ ἑορτάζεται ἡ μνήμη τοῦ Ἁγίου στὶς 19 Ἰανουαρίου.

Ἀπολυτίκιο. Ἦχος γ’. Θείας πίστεως.
Θείας πίστεως, ὁμολογίᾳ, μέγαν εὕρατο, ἡ Ἐκκλησία, ζηλωτήν σε θεῖε Μᾶρκε πανεύφημε, ὑπερμαχοῦντα πατρῴου φρονήματος, καὶ καθαιροῦντα τοῦ σκότους ὑψώματα. Ὅθεν ἄφεσιν, Χριστὸν τὸν Θεὸν ἱκέτευε, δωρήσασθαι ἡμῖν τοῖς σὲ γεραίρουσι.

Κοντάκιον. Ἦχος γ’. Ἡ Παρθένος σήμερον.
Πανοπλίαν ἄμαχον, ἐνδεδυμένος θεόφρον, τὴν ὀφρῦν κατέσπασας, τῆς Δυτικῆς ἀνταρσίας, ὄργανον, τοῦ Παρακλήτου γεγενημένος, πρόμαχος, Ὀρθοδοξίας προβεβλημένος· διὰ τοῦτό σοι βοῶμεν· χαίροις ὦ Μᾶρκε, Ὀρθοδόξων καύχημα.

Μεγαλυνάριον.
Τῆς Ὀρθοδοξίας ταῖς ἀστραπαῖς, λάμψας ἐν τῇ Δύσει, ἐξεθάμβησας ἐμφανῶς, Δυτικῶς τὰς ὄψεις, τοὺς ὅρους τῶν Πατέρων, ὦ Μᾶρκε ῥητορεύων, πυρίνῃ γλώττῃ σου.